LA LLUM DE SINCROTRÓ DEMOSTRA L’EFICÀCIA DE DOS FÀRMACS CONTRA LA MALALTIA DE LA SON

Sou a: Inici / Actualitat / NOTÍCIES / LA LLUM DE SINCROTRÓ DEMOSTRA L’EFICÀCIA DE DOS FÀRMACS CONTRA LA MALALTIA DE LA SON
Un equip liderat per investigadors de la Universitat Politècnica de Catalunya ha desvelat el mecanisme d’acció dels fàrmacs FR60 i JNI18, que curen el 100% de ratolins amb malaltia de la son o tripanosomiasi africana. Gràcies al Sincrotró ALBA, han visualitzat amb la llum de sincrotró com els fàrmacs s’adhereixen perfectament al DNA del paràsit que causa la malaltia, el Trypanosoma brucei. Impedeixen que es reprodueixi al malmetre part del seu material genètic, i al cap de 4-5 dies mor. Conclouen que els compostos són potencials tractaments efectius contra la malaltia de la son, que amenaça a més de 55 milions de persones a l’Àfrica Subsahariana. Els fàrmacs sintetitzats s’han deixat lliures de patent per afavorir l’interès dels laboratoris farmacèutics.

Cerdanyola del Vallès, 16/11/2017. L'objectiu del grup de recerca – format per científics de la UPC, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) i la Universitat de Glasgow – era comprovar l'eficàcia de dos nous compostos químics (FR60 i JNI18) per combatre el paràsit Trypanosoma brucei, causant de la tripanosomiasi africana o malaltia de la son. Així mateix, també volien desvelar el mecanisme d'acció d'aquests compostos, per dissenyar posteriorment nous fàrmacs tripanocides. Després de diferents anàlisis i tècniques, entre les quals la difracció de raigs X al Sincrotró ALBA que permet determinar l'estructura de les molècules, han pogut demostrar que els compostos bloquegen un tipus de DNA que només tenen els tripanosomes: el cinetoplast. La clau és que els fàrmacs s'adhereixen a la doble cadena del DNA i n'impedeixen la interacció amb proteïnes que són essencials per a la seva supervivència. Segons la investigadora Lourdes Campos, responsable del grup de recerca en Cristal·lografia, Estructura i Funció de Macromolècules Biològiques (MACROM) de la UPC, "observem que aquests fàrmacs poden desplaçar proteïnes presents al cinetoplast, ocupar el seu lloc i impedir el seu funcionament normal i el del paràsit". Passades 24 hores de la unió del fàrmac amb el DNA, el cinetoplast es troba molt afectat i es desintegra o s'aglomera. Amb la seva destrucció, el paràsit no es pot reproduir i al cap de 4-5 dies mor. Així, els fàrmacs demostren ser eficaços en combatre la malaltia de la son, tant la forma crònica com l'aguda a més d'una altra varietat que afecta el bestiar a l'Àfrica, on provoca greus efectes econòmics.

IM-DNA+3drugs_Trypanosoma brucei

Esquerra: Estructura 3D obtinguda a XALOC. S'observa el DNA del cinetoplast amb 3 molècules de fàrmac perfectament unides (en blau, rosa i verd fluorescent). Dreta: el paràsit Trypanosoma brucei (fotografia cedida pel Dr. Leandro Lemgruber, col·laborador de l'estudi).


Un llarg càsting per trobar el millor medicament

Aquesta recerca ha estat un treball en equip de diferents centres d'investigació internacionals. Primer, l'Instituto de Química Médica del CSIC (IQM-CSIC) va dissenyar i sintetitzar nous fàrmacs candidats. A la Universitat de Glasgow, al College of Medical, Veterinary and Life Sciences - Wellcome Centre for Molecular Parasitology, es van dur a terme les primeres proves in vitro: van provar com sobrevivien els paràsits davant dels fàrmacs per seleccionar els més letals. Finalment, amb els dos compostos que van donar millors resultats, el grup MACROM de la UPC ha fet cristalls perfectes dels conjunts DNA-fàrmac FR60 i DNA-fàrmac JNI18. Aquests cristalls han estat analitzats al Sincrotró ALBA a la línia de llum XALOC. Mitjançant la difracció, han visualitzat com és l'estructura 3D d'aquest complex. Amb la gran resolució que els permet la tècnica s'ha pogut veure amb tot detall (a nivell d'enllaços entre àtoms) com el fàrmac interacciona amb el DNA. Els resultats s'han publicat a la base de dades d'accés públic PDB (Protein Data Bank). Es confirma que la diana dels fàrmacs és el DNA del cinetoplast: es veu clarament com cobreixen el solc menor de la doble hèlix del DNA. Aquesta i les altres proves realitzades a Glasgow i també a Suïssa, al Swiss Tropical and Public Health Institute (STPH), "permeten afirmar que ambdós fàrmacs poden curar en ratolins la tripanosomiasi al 100%" conclou la Dra. Campos.

L'article, publicat a la revista Nucleic Acid Research – d'un elevat impacte en aquest camp – ha estat seleccionat entre els seus més destacats per la Sociedad  Española de Biofísica.


La tripanosomiasi o malaltia de la son: una malaltia tropical oblidada

Com moltes altres malalties tropicals, la malaltia de la son és una patologia amb poca atenció per la indústria farmacèutica. La picada de la mosca tse-tse és la que introdueix el paràsit a la sang de les víctimes i si la infecció no és tractada té un desenllaç gairebé sempre fatal. Actualment, la malaltia de la son amenaça uns 55 milions de persones repartides per 36 països de l’Àfrica Subsahariana. Moltes de les poblacions afectades viuen en zones remotes amb poc accés a serveis sanitaris adequats, cosa que complica el diagnòstic i tractament dels casos en aquestes àrees més pobres. Els fàrmacs actuals són tòxics i a vegades ineficaços degut a l'aparició de resistències; per aquest motiu, és tan necessari trobar-ne de nous i segurs. Els dos fàrmacs no s'han volgut patentar per tal de facilitar ser estudiats per tots els laboratoris interessats i, després de la seva aprovació per l'Agència Europea del Medicament, puguin ser distribuïts a molt baix cost entre la població necessitada.

No és el primer cop que l'equip de la UPC de Lourdes Campos, l'IQM-CSIC i la Universitat de Glasgow investiguen una malaltia tropical. Fa 3 anys ja van demostrar l'eficàcia d'un medicament (el CD27) contra la malària usant la mateixa tècnica del Sincrotró ALBA. De fet, els presents FR60 i JNI18 són derivats del fàrmac per la malària. Precisament, gràcies a conèixer prèviament l'estructura del CD27, s'han pogut sintetitzar aquests dos nous fàrmacs. Segons la Dra. Campos "estudiem les malalties desateses justament per això, perquè hi ha molt poca feina feta. Les farmacèutiques no hi treballen perquè a l'anar dirigit a poblacions desfavorides possiblement no és rendible, pensant com a empresa. Per això els laboratoris acadèmics busquem nous medicaments. És un camp on hi ha molt per fer."


Reference: Functional and structural analysis of AT-specific minor groove binders that disrupt DNA–protein interactions and cause disintegration of the Trypanosoma brucei kinetoplast (2017). Cinthia R. Millan Francisco J. Acosta-Reyes Laura Lagartera Godwin U. Ebiloma Leandro Lemgruber J. Jonathan Nué Martínez Núria Saperas Christophe Dardonville Harry P. de Koning J. Lourdes Campos. Nucleic Acids Research, Volume 45, Issue 14, Pages 8378–8391.

arxivat sota: , ,