Un grupo internacional de investigadores, liderado por Lourdes Campos, del Departamento de Ingeniería Química de la Universitat Politècnica de Catalunya - BarcelonaTech (UPC), ha demostrado que el fármaco CD27 puede ser una opción en el tratamiento contra la malaria, a partir del estudio de la imagen en 3D de la estructura cristalina de un complejo de ADN y el fármaco.
El fármaco CD27 es un compuesto sintetizado por investigadores del Instituto de Química Médica del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IQM-CSIC), en Madrid, liderados por Christophe Dardonville. "El CD27 está químicamente relacionado con las diamidinas —moléculas de dos amidinas— y se ha utilizado previamente con éxito contra otros parásitos similares del género Trypanosoma, que produce en África "la enfermedad del sueño" y el mal de Chagas en América del Sur", afirma la investigadora Lourdes Campos.
Los resultados demuestran cómo el fármaco CD27 cubre por completo la hendidura menor de una zona del ADN, evitando así el desarrollo normal del parásito y provocando su muerte.
Esta investigación permite una mejor comprensión de esta familia de compuestos y puede contribuir significativamente en el desarrollo de nuevos fármacos, más efectivos contra la malaria.
En la imagen se aprecia cómo el fármaco CD27 cubre por completo las hendiduras menores de la cadena del ADN.
Obtención del cristal de ADN
Las muestras del fármaco, una vez validadas por Harry P. de Koning, investigador de la Universidad de Glasgow, se enviaron al grupo de investigación en Cristalografía, Estructura y Función de Moléculas Biológicas, MACROM de la UPC —que lidera Lourdes Campos—. Durante más de un año, el grupo ha trabajado en la obtención de una estructura cristalina de ADN.
La obtención de un cristal de ADN es un proceso multiparamétrico es decir, necesita de diferentes variables. Antes de conseguir un cristal de ADN con el fármaco, se requieren muchas pruebas a diferentes condiciones. El cristal debe presentar un alto orden de las moléculas en la red cristalina, que a su vez permita resolver la estructura tridimensional del complejo. "Llegar a obtener un buen cristal es un trabajo largo y costoso y es necesario la colaboración de grupos de diferentes disciplinas. Con la ayuda de los nuevos sincrotrones como el ALBA la ciencia avanza a pasos de gigante, si comparamos con hace 20 años", puntualiza Lourdes Campos.
En la siguiente fase, los investigadores han analizado los cristales del complejo del fármaco con el ADN, usando rayos X en la línea de difracción de macromoléculas XALOC del Sincrotrón ALBA. Los rayos X, al pasar a través del cristal y difractarse, proyectan imágenes con señales de puntos que, tras una serie de análisis matemáticos, permiten determinar la estructura tridimensional de la molécula. Una vez obtenida la imagen en 3D en el laboratorio del grupo MACROM, los investigadores han identificado los detalles de la estructura del CD27. Ello permite al fármaco reconocer regiones del ADN cubriendo el surco estrecho o hendidura menor del ADN, de forma que evita el desarrollo normal del parásito. A su vez, estos estudios facilitan un diseño racionalizado de nuevos fármacos, teniendo en cuenta las interacciones moleculares que el CD27 genera.
Los resultados de la investigación han sido validados y depositados en la Protein Data Bank, la base de datos de las estructuras tridimensionales de las proteínas y ácidos nucleicos, y publicados en la revista científica Acta Crystallografica D.
El fármaco CD27 está libre de patente, a fin de contribuir en un futuro en la comercialización libre del fármaco que actúa contra parásitos como el causante de la malaria. Así, pues, el fármaco puede ser producido por cualquier empresa farmacéutica interesada en comercializarlo.
La malaria, causante de más de un millón de muertes al año
La malaria es una enfermedad infecciosa provocada por un parásito, del género Plasmodium, que se transmite a través de la picadura de un mosquito. Afecta fundamentalmente a países africanos, aunque también a zonas de Latinoamérica y Asia (con una población en riesgo de 3,4 billones, según datos de la Organización Mundial de la Salud). Se estima que causa más de un millón de muertes al año y la resistencia del parásito a los fármacos que se han desarrollado hasta ahora supone un freno en el tratamiento de esta enfermedad.
Investigadores de la Universitat Politècnica de Catalunya - BarcelonaTech (UPC) analizando el cristal de la estructura de ADN con el fármaco CD27.
Reference: "In and out of the minor groove: interaction of an AT-rich DNA with the drug CD27" Francisco J. Acosta-Reyes, Christophe Dardonville, Harry P. de Koning, Manal Natto, Juan A. Subirana and J. Lourdes Campos. Acta Crystallographica Section D Biological Crystallography 70 1614-1621
