La enzima ALDH1A3 es un tetrámero, con dos subunidades aquí representadas por modelos moleculares de cintas (cian y amarillo), y otras dos por modelos de van der Waals (verde y lila). Las moléculas de ATP (representadas con bastones) se muestran en el interior del bolsillo donde habitualmente se une el cofactor NAD. Así, la estructura cristalográfica del complejo ALDH1A3-ATP nos permite conocer mejor los detalles de la inactivación del enzima y diseñar fármacos específicos.
Cerdanyola del Vallès, 4 de julio 2022 Las enzimas son proteínas catalizadoras que aceleran reacciones biológicas específicas. El aldehído deshidrogenasa 1A3 (ALDH1A3) humana pertenece a un grupo de enzimas que se ocupan de eliminar aldehídos, compuestos químicamente muy reactivos y con frecuencia tóxicos, participando, entre otros, en la vía metabólica del alcohol, así como en el metabolismo hormonal. Una de sus funciones fisiológicas es la producción de ácido retinoico, mediante el cual se regula la expresión de múltiples genes que controlan a su vez procesos vitales como la proliferación y la diferenciación celular. Existen numerosos estudios que demuestran que la alteración de la actividad enzimática del ALDH1A3 está asociada a enfermedades como el cáncer, la diabetes y la obesidad.
El ALDH1A3 también es un biomarcador de células madre del cáncer, también llamadas células iniciadoras de tumores. Se cree que estas células son en gran parte las responsables de la aparición de resistencia a la quimioterapia, así como de la recidiva y la metástasis en la enfermedad cancerosa. En los últimos años, el ALDH1A3 se ha convertido en una nueva diana terapéutica y, de hecho, su silenciamiento restablece la sensibilidad de las células tumorales a los agentes quimioterapéuticos.
Así, el bloqueo de la actividad ALDH1A3, a través de inhibidores (moléculas que se unen a la enzima y disminuyen su actividad) farmacológicos administrados juntamente con anticancerígenos convencionales, podría contribuir a mejorar su respuesta terapéutica. Por este motivo, el estudio de las relaciones estructura-función del ALDH1A3 puede abrir la puerta al diseño racional de nuevos agentes terapéuticos.
En el artículo publicado en la revista Communications Biology, el equipo de investigación de la Universidad Autónoma de Barcelona y el Sincrotrón ALBA describe por primera vez la estructura molecular de tres configuraciones de la ALDH1A3, obtenidas mediante cristalografía de rayos X en la línea de luz XALOC del ALBA. Gracias a la resolución de estas estructuras con la luz de sincrotrón se ha podido conocer con precisión la posición de los átomos de la enzima y cómo se une a su cofactor NAD o al ATP, moléculas con las cuales interacciona en sus procesos metabólicos.
Del estudio destaca el descubrimiento de la unión de la molécula de ATP a un miembro de la superfamilia ALDH. Se observa, además, que el ATP actúa como inhibidor reversible del ALDH1A3, por lo que podría modular su actividad al cambiar el estado energético de la célula. Por otro lado, se conoce que los niveles intracelulares de ATP son más elevados en células tumorales y, especialmente en aquéllas que se han vuelto resistentes a fármacos, que en células normales o sensibles a fármacos del mismo origen celular. Además, el ALDH1A3 es más abundante en células cancerosas, lo que puede favorecer la producción de ATP. Por el contrario, la inhibición de la enzima en células cancerosas conduce a una disminución significativa del consumo de glucosa y a una reducción de la producción de lactato y ATP. Esta modulación de la actividad ALDH1A3 por parte del ATP podría ser también relevante en otras patologías, como la diabetes y la obesidad.
De esta forma, los resultados derivados de este trabajo permiten al equipo investigador especular que el estado energético de la célula está asociado a la ALDH1A3 y a su papel potencial en la reprogramación metabólica provocada por enfermedades como el cáncer, la diabetes y la obesidad. Además, la disponibilidad de las nuevas estructuras tridimensionales de alta resolución favorecerá el diseño racional de inhibidores contra ALDH1A3 y puede impulsar el descubrimiento de nuevos fármacos.
Referencia: Castellví A, Pequerul R, Barracco V, Juanhuix J, Parés X, Farrés J. Structural and biochemical evidence that ATP inhibits the cancer biomarker human aldehyde dehydrogenase 1A3. Commun Biol. 2022 Apr 13;5(1):354. DOI: 10.1038/s42003-022-03311-1.
Texto adaptado de Universitat Autònoma de Barcelona
Con la colaboración de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología. El Sincrotrón ALBA forma parte de la red de Unidades de Cultura Científica y de la Innovación (UCC+i) de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT) y ha recibido apoyo a través del proyecto FCT-20-15798.
