Sincrotrón ALBA
Un equipo de investigación ha descubierto que la adición de paclitaxel (un tipo de fármaco antitumoral) a microtúbulos altera su estructura. Este compuesto modula las propiedades materiales de los microtúbulos convirtiendo los extremos inestables en crecimiento de los microtúbulos en regiones resistentes a la despolimerización conduciendo, finalmente, a la muerte celular. Los resultados se obtuvieron en la línea de luz NCD del Sincrotrón ALBA.
Figura: Difractograma de fibras de microtúbulos en presencia de Paclitaxel. Imagen adquirida en la línea de luz NCD-SWEET en el Sincrotrón ALBA.
Cerdanyola del Vallès, 15 de mayo de 2020.
El paclitaxel, uno de los fármacos antitumorales más utilizados, es capaz de modular los microtúbulos, biopolímeros responsables de muchas funciones esenciales para la célula tales como la división celular, el movimiento o el transporte intracelular. Este tipo de fármacos tienen como diana las subunidades de tubulina, que son las principales proteínas de los microtúbulos, e interfieren con su dinámica, lo que puede llegar a detener el ciclo celular y conducir a la muerte celular programada o apoptosis.
Un grupo del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC), Madrid, en colaboración con la Universidad de Utrech y el Institute of Materia Medica, Pekín, han descubierto en el Sincrotrón ALBA que la adición de paclitaxel a los microtúbulos altera su estructura, lo que representa la base para el cambio en las propiedades de las regiones de los microtúbulos a las que se une el fármaco.
Los microtúbulos pueden alternar de forma dinámica entre crecer (polimerización) y decrecer (despolimerización), un fenómeno conocido como inestabilidad dinámica. Este se refiere a la coexistencia del ensamblaje y desensamblaje de dímeros de tubulina en los extremos del microtúbulo.
El trabajo pretende comprender por qué el paclitaxel es capaz de modular la función de los microtúbulos en concentraciones mínimas, mucho menores que las de tubulina. Los resultados muestran que los taxanos modulan las propiedades materiales de los microtúbulos convirtiendo los extremos inestables en crecimiento de los microtúbulos en regiones resistentes a la despolimerización, estabilizándolos.
En la línea de luz NCD-SWEET de ALBA se obtuvieron imágenes de difracción de fibras de alta resolución de microtúbulos antes y después de añadir paclitaxel. Para ello se empleó un dispositivo desarrollado en colaboración con el Prof. Shinji Kamimura de la Universidad de Chuo, Japón. El alto flujo de fotones disponible en NCD-SWEET, combinado con la capacidad del dispositivo desarrollado para obtener fibras de microtúbulos altamente alineadas, permitió a los científicos del CIB determinar los parámetros estructurales de los microtúbulos con una resolución por debajo de los Ángstrom (Å).
En base a esta información y la obtenida en otro trabajo reciente también desarrollado en ALBA, los investigadores pudieron comprender los motivos por los que el paclitaxel induce neurotoxicidad periférica, su principal efecto secundario, y desarrollar estrategias para minimizarlo.
Entender cómo estos compuestos modulan los microtúbulos es crucial para diseñar fármacos más efectivos que venzan la resistencia celular y disminuyan la toxicidad de los compuestos en su uso clínico.
Figura: Los microtúbulos son estructuras tubulares huecas que se encuentran en el interior de las células. Están formados a de heterodímeros de alpha- y beta-tubulina. Los fármacos anticancerígenos “atacan” estas estructuras bien previniendo su ensamblaje o su desensablaje. Crédito: Simon Caulton / CC-BY-SA-3.0
Referencia: Rai, A., Liu, T., Glauser, S., Katrukha, E. A., Estévez-Gallo, J., Rodríguez-García, R., Fnag, W., Díaz, J. F., Steinmetz, M. O., Altmann, K., Kapitein, L. C., Moores, C. A., Akhmanova, A. “Taxanes convert regions of perturbed microtubule growth into rescue sites” Nat. Mater. 19, 355–365 (2020). DOI: 10.1038/s41563-019-0546-6